A natureza sistêmica da doença renal crônica

24 de setembro de 2019 às 16:30

Download do artigo: The systemic nature of CKD (2017)

Comentário por Prof. Dr. Luis Cuadrado Martin, Diretor Científico/Área Médica da SBH

O “European Renal and Cardiovascular Medicine Working (EURECA-m) Group” apresenta extensa revisão sobre a natureza sistêmica da doença renal crônica (DRC)1. Ultimamente, a síndrome cardiorrenal e a doença mineral e óssea adquiriram status de síndrome, entretanto, nada mais são que particularidades das alterações de uma doença sistêmica chamada DRC e assim devem ser interpretadas. Diferentemente de outras abordagens que avaliam a dualidade do acometimento renal com coração (síndrome cardiorrenal), as alterações ósseas em face da doença renal e vice-versa (doença mineral e óssea da DRC) e assim por diante, o citado artigo mostra, de maneira conjunta, as alterações integradas em balanço energético, imunidade inata,  sinalização neuroendócrina, a natureza inflamatória da DRC e as interações com ossos, intestinos, pulmões, sistema nervoso central, vasos e assim por diante. Ainda, o referido artigo lança luz sobre as contribuições da genômica, proteômica e metabolômica nessa área.

Na DRC, a regulação do balanço energético é intimamente ligada à imunidade, tendo em vista que fornece energia para os processos imunes. Doenças imunes (p.ex. Lupus) e metabólicas (diabetes melito) afetam diretamente os rins. Por outro lado, a disfunção renal induz resistência insulínica que eleva marcadores inflamatórios, tais como PCR e IL-6. O aumento desses mediadores desencadeia a progressão da lesão vascular, eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, além de contribuir para a sarcopenia por proporcionar consumo energético-proteico.

O parassimpático poupa energia e atenua a resposta inflamatória, já o simpático faz o oposto. A DRC causa ativação simpática e inibição parassimpática, resultando em inflamação sistêmica e gasto energético. Ainda, ativação simpática modula o Interferon-gama, IL-6 e IL-10 e piora a resistência insulínica por elevar os ácidos graxos livres.

Além do desequilíbrio autonômico, fatores pró-inflamatórios na DRC incluem redução da depuração de citocinas; infecções como doença periodontal; estresse oxidativo; fenótipo de célula muscular associada à senescência; hipogonadismo; acumulação de produtos da glicação avançada; toxinas absorvidas no intestino (que causam liberação do neuropeptídeo Y); sobrecarga de sódio; acidose metabólica; distúrbio mineral ósseo; acúmulo de partículas de calciproteína; resistência à insulina; hipoxemia intradialítica; fatores genéticos e epigenéticos.

Essas desregulações imunes, juntamente com a ativação simpática propiciam o desenvolvimento da hipertrofia ventricular, que além de ser marcadora, participa de maneira importante no desencadeamento de eventos cardiovasculares na DRC. Por outro lado, a ativação inflamatória diminui a síntese de óxido nítrico o que leva a hipóxia tecidual crônica na medula renal, com desbalanço entre fatores angiogênicos (VEGF) e anti-angiogênicos (angiostatina) e contribui para a aceleração da progressão da DRC.

O fosfato, fundamental em processos energéticos, e seu principal estoque que está nos ossos na forma inorgânica, são regulados pelo FGF-23. O FGF-23, elevado na DRC, participa da progressão da doença cardiovascular na DRC. O FGF-23 diminui o calcitriol que por sua vez deixa de inibir a ECA, portanto o aumento do FGF-23 acaba por estimular a ECA e inibe a ação da ECA-2 (parte protetora do SRAA). Ademais, o FGF-23 inibe o óxido nítrico, o aumento da leptina e a diminuição da adiponectina induzem resistência óssea à ação do hormônio da paratireoide. A DRC desacopla o metabolismo ósseo e o energético via FGF-23, osteocalcina, proteínas ósseas morfogenéticas (membros da superfamília do TGF-beta, desbalanceadas na DRC induzem fibrose tubulointersticial e calcificação vascular

Toxinas absorvidas no intestino são normalmente depuradas nos rins, portanto acumulam-se na uremia, por outro lado, o ambiente urêmico muda a microbiota intestinal além de alterar a permeabilidade e facilitar a absorção de toxinas produzidas por essa microbiota alterada que, por sua vez, estimulam patologicamente o sistema imune (Sulfato de indoxil, p-cresol, ADMA, AGE, TMAO-trimetilamina-n-oxido. Essas toxinas tem ação adversa em coração, osso, cérebro, sistema endócrino e trombose. Além de contribuírem para a resistência ao hormônio da paratireoide, diminuem a adiponectina, aumentam a leptina, TNF alfa e IL-6. O sulfato de indoxil absorvido diminui a expressão do Klotho e a transcrição do fator induzido por hipóxia. Dessa maneira, essas toxinas contribuem para a progressão da disfunção renal, portanto, prebióticos e probióticos têm a potencialidade de ser opção terapêutica na DRC.

Na doença renal crônica a população de células neuroendócrinas pulmonares, que liberam citocinas, é aumentada. A inflamação subclínica pulmonar poderia explicar a suscetibilidade do portados de DRC em desenvolver edema pulmonar a pressões de capilar pulmonar inferiores às da população geral, por aumentar a permeabilidade capilar. Estudo epidemiológico recente observou associação entre DRC e tanto apneia do sono como doença pulmonar obstrutiva crônica independentemente de fatores de confusão. O que é compatível com a observação de que proteinúria é mais frequente em habitantes de locais de altitude elevada, o que provavelmente decorre de hipóxia crônica.

Demência, alterações cognitivas e do controle de funções de padrão circadiano do sistema nervoso central são muito frequentes na DRC, alterações microvasculares, mediadores inflamatórios e alterações de permeabilidade de membrana citoplasmática induzidas pela toxicidade urêmica estão envolvidas nessas alterações.

Dessa maneira, as diversas interações entre os rins e todos os demais órgãos geram uma teia tão complexa que dificultam uma clara visão global da fisiopatologia da DRC. A abordagem de sistemas biológicos: a ômica (genômica, epigenômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica e metagenômica) poderia facilitar a compreensão dessas interações. A expressão diminuída do Klotho pela modulação epigenética é exemplo de ação de histonas e microRNAs alterados pela inflamação resultante da uremia. Assim, as alterações pós-translacionais induzidas pela toxicidade urêmica poderão ser determinadas e resultar em novos alvos terapêuticos, como por exemplo, as induzidas pela carbamilação ou pelos produtos da glicação avançada. Outro exemplo vem da metagenômica da microbiota.

Hiperatividade adrenérgica e inflamação podem ser alvos da integração das ciências ômicas, o que pode resultar na identificação de biomarcadores e criação de drogas novas na terapêutica da uremia, com ampliação de ações benéficas e minimização de efeitos colaterais. Por fim, o isolamento de um fator etiológico isolado que possa explicar toda a doença sempre foi a tônica da medicina até aqui e é válido para a maioria das doenças, porém, em uma condição multifatorial como a uremia, a ciência ômica poderia trazer a compreensão multifacetada dessa doença.

Referência

1 Zoccali C, Vanholder R, Massy ZA, Ortiz A, Sarafidis P, Dekker FW, Fliser D, Fouque D, Heine GH, Jager KJ, Kanbay M, Mallamaci F, Parati G, Rossignol P, Wiecek A, London G; European Renal and Cardiovascular Medicine (EURECA-m) Working Group of the European Renal Association – European Dialysis Transplantation Association (ERA-EDTA). The systemic nature of CKD. Nat Rev Nephrol. 2017 Jun;13(6):344-358.